CD19作为B细胞最可靠的表面生物标记物之一，自从1983年被发现以来，其被证实在大多数急性淋巴细胞白血病（ALL），慢性淋巴细胞白血病（CLL）和B细胞淋巴瘤中表达，而在大多数B细胞肿瘤中高度保守。CD19可调节B细胞活化及增殖，参与其信号传导功能，起到协同受体的作用，同时介导T细胞对靶细胞的杀伤。
CD19作为靶点赛道的热门选手之一，除了已经全球获批上市的9种药物外，近年来依然有多家公司在进行激烈的竞争角逐，是否能够另辟蹊径走出一条属于自己的康庄大道也是整个行业目前最为关注的点。目前，以CD19为靶点上市的药物中，涵盖单抗、双抗、ADC、CAR-T等多种类型，为晚期B细胞瘤患者带来了希望的曙光。
目前靶向CD19在研药物共计235种，其中细胞治疗药物209种，包括196种在研的CAR-T项目。另外，抗体偶联药物（ADC）7种，双/多特异性抗体17种。截止到目前，获批上市的靶向CD19的药物涉及4种类型，基本上囊括了目前的主流生物药类型，是一个非常成功的靶点。2021年，CD19靶点的全球销售额超过了20亿美元，相比2019年10亿美元的全球销量，翻了一倍。
图1. 靶向CD19生物药研发进展
图2. 靶向CD19上市生物药
CD19靶向药物疗法
(一) CAR-T细胞疗法
CD19作为目前CAR-T免疫治疗最重要的分子标志物，全球获批上市6种CAR-T细胞疗法，其中五款均为以CD19为靶点的CAR-T。
2021年，我国先后批准了CD19 CAR-T益基利仑赛注射液和瑞基奥仑赛注射液的上市申请。
益基利仑赛注射液是复星凯特从美国Kite Pharma（吉利德科学旗下公司）引进YESCARTA技术、并获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品。瑞基奥仑赛注射液是药明巨诺研发的一款以CD19抗原为靶点的自体CAR-T疗法。
(二) ADC
Loncastuximab Tesirine（Zynlonta）是一款CD19 ADC药物，2021年4月获FDA批准上市，是全球率先获批的CD19靶向ADC。适应症为复发性或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。
图3. 来源于：ADC Therapeutics官网
(三) 单抗
2020年6月11日，Viela Bio公司的抗CD19单抗Uplizna（Inebilizumab），获FDA批准上市，用于治疗成人视神经脊髓炎谱系疾病 (NMOSD)。
图4. 来源于：Viela Bio公司官网
同年，7月31日，FDA批准Tafasitamab联合来那度胺用于成人复发或难治（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型，并且不适合于自体造血干细胞移植患者的二线治疗。适应症也包括由惰性淋巴瘤转化而来的DLBCL。Tafasitamab的FC经过改造，增强了ADCC效应。
(四) 双/多特异性抗体
安进公司的倍林妥莫双抗（Blincyto，Blinatumomab，倍利妥）是一款双特异性CD19导向的CD3 T细胞衔接分子，是率先获批的靶向CD19的药物，于2014年获批用于治疗复或难治性前体B细胞ALL患者。
Blincyto一端可以与B细胞表面表达的CD19结合，另一端可以与T细胞表面表达的CD3结合。通过连接CD19恶性B淋巴细胞与CD3+T淋巴细胞，Blincyto可介导T细胞对肿瘤细胞的溶解。相对分子量为55KDa。
近期，惠和生物靶向CD19、CD28、CD3的三特异性抗体CC312 IND申请获得美国FDA默示许可，是国内率先，也是全球第三个基于CD28共刺激信号的三特异性抗体进入临床研发阶段。
临床实验对比
目前上市的9款靶向CD19的生物药，涉及了多种适应症，并在持续开展更多适应症的临床研究，其中弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗上，有多种类型的药物获批，包括CAR-T、常规抗体和ADC。
DLBCL的治疗效果展示：
从该疾病的临床实验数据来看，CAR-T的治疗效果相对于ADC和常规抗体占优势。
在B细胞前体急性淋巴母细胞白血病(ALL)的治疗中，CAR-T在疗效相对于双特异抗体有一定优势，但同时在安全性上有较大劣势。使用CAR-T治疗，有近八成的病人会产生细胞因子释放综合症（CRS），Grade 3 or 4患者也达到近五成。而使用双特异抗体治疗，产生CRS的比例小于25%，并且只在治疗后第一周产生。
图5. 双特抗与CAR-T治疗疗效与CRS图
结语
CD19靶点虽然赛道比较拥挤，但是近年来研发热度依然不减，并呈现出百花齐放的势态。CAR-T作为主流药物类型，获得了很好的疗效，但是安全性是CAR-T这种类型的弱点，同时在实体瘤治疗上也难有突破。近年来关于CAR-T的改造也是层出不穷，期望获得更可控的CAR-T细胞；但是高昂的治疗成本，也制约着CAR-T类药物在市场中的应用。
随着对抗体结构和功能的理解，以及工艺开发上的实现能力增强，越来越多的新颖设计开始走向应用端，在双特异抗体的基础上，近年来出现了三特异抗体的形式，期望在提高疗效的基础上，进一步提升安全性，并且希望在实体瘤中能够有所突破。
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抗体药物交流群
近岸蛋白现货供应二十余种CD3、CD19、CD28靶点蛋白，可满足单抗、多抗、ADC以及细胞治疗等靶向药物研发、功能评估和质量控制等不同环节的需求。
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不同种属：Human 、Mouse、Cynomolgus、Rhesus Macaque
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不同标签：His、Fc、mFc、Avi-tag
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高纯度：经过SDS-PAGE/SEC-HPLC验证纯度
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高活性：经过Elisa/BLI方法验证结合/亲和力
部分数据展示
Recombinant Human CD19 (C-Fc)（Cat.No.C572）
Purity：＞95% by SDS-PAGE
Bioactivity-Elisa: Immobilized Human FMC63 at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Human CD19-Fc (Cat#C572).The ED50 of Recombinant Human CD19-Fc (Cat#C572) is 55.28 ng/ml.
Recombinant Human/Cynomolgus CD28 (N-6His)（Cat.No.C406）
Bioactivity-Elisa: Immobilized Human/Cynomolgus CD28-His (Cat#C406) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Anti-CD28 mAb (Cat#GMP-A063). The ED50 of Anti-CD28 mAb (Cat#GMP-A063) is 15.3 ng/ml.
Bioactivity-BLI: Loaded Anti-Human CD28 mAb-Fc (Cat#GMP-A063) on Protein A Biosensor, can bind Human/Cynomolgus CD28-His (Cat#C406) with an affinity constant of 0.77 nM as determined in BLI assay.
Biotinylated Human/Cynomolgus CD28 (C-Fc-Avi)（Cat.No.CY34）
Bioactivity-Elisa: Immobilized Anti-CD28 mAb (Cat#GMP-A063) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Human/Cynomolgus CD28-Fc-Avi (Cat#CY34). The ED50 of Human/Cynomolgus CD28-Fc-Avi (Cat#CY34) is 0.84 ng/ml.
Bioactivity-BLI: Loaded Biotinylated Human/Cynomolgus CD28-Fc-Avi (Cat#CY34) on SA Biosensor, can bind Anti-Human CD28 mAb (Cat#GMP-A063) with an affinity constant of 6.4 pM as determined in BLI assay.
Recombinant Human CD3E (C-6His) （Cat.No.C578）
Bioactivity-Elisa: Immobilized Anti-Human/Monkey CD3E mAb-Fc (Cat#NC006) at 2 μg/ml (100 μl/well) can bind Human CD3E-His (Cat#C578).The ED50 of Human CD3E-His (Cat#C578) is 4.74 ng/ml.
Bioactivity-BLI: Loaded Anti-Human/Monkey CD3E mAb-Fc (Cat#NC006) on Protein A Biosensor, can bind Human CD3E-His (Cat#C578) with an affinity constant of 0.32 nM as determined in BLI assay.
Recombinant Human CD3E (C-mFc)（Cat.No.C00E）
Bioactivity-Elisa: Immobilized Human CD3E-mFc (Cat#C00E) at 10μg/ml (100 μl/well) can bind Human Anti-CD3 mAb (Cat#GMP-A018). The ED50 of Recombinant Human Anti-CD3 mAb (Cat#GMP-A018) is 9.4 ng/ml.
Bioactivity-BLI: Loaded Anti-Human/Monkey CD3E mAb-Fc (Cat#NC006) on AHC Biosensor, can bind Human CD3E-mFc (Cat#C00E) with an affinity constant of <10-3nM as determined in BLI assay.
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