[客户文章]南方医科大学团队揭示帕金森病的潜在靶点-null-资讯-生物在线

[客户文章]南方医科大学团队揭示帕金森病的潜在靶点

作者:武汉枢密脑科学技术有限公司 2022-07-19T13:56 (访问量:3181)

前言
       帕金森氏病(PD)是一种以运动协调障碍和认知障碍为特征的第二大神经退行性疾病,其病因主要是投射到纹状体的多巴胺能神经元过度死亡。纹状体是调节精神活动与运动功能的重要脑区,主要接收来自中脑黑质(合成多巴胺的重要核团)致密部(SNc)的多巴胺能信号传入。纹状体属于大脑基底神经节之一,纹状体的中等棘状神经元(MSNs)是GABA能神经元,直接通路MSNs(dMSNs)直接投射到基底神经节输出端(苍白球内部:GPi/黑质网状部:SNr)并表达有D1类多巴胺受体。直接途径的激活减少了基底神经节的输出,解除对丘脑神经元的抑制作用并促进运动的产生。而间接途径MSNs(iMSNs)通过苍白球外侧部(GPe)中的GABA能神经元和丘脑底核(STN)中的谷氨酸能神经元间接投射到基底神经节输出端,并表达D2类多巴胺受体。该通路的激活可增加基底神经节输出,抑制丘脑神经元的活性进而抑制运动的产生。在PD中,多巴胺功能紊乱会导致直接通路和间接通路之间的调控失衡(减弱直接通路并增强间接通路,激活基底神经节输出端,增强对丘脑神经元的抑制作用),从而引起行为异常。这种失衡的原因是由于dMSNs和iMSNs的异常神经兴奋性、多巴胺耗竭、纹状体MSNs树突棘可塑性改变引起。然而,其中的分子机制目前还不明确
       细胞分裂周期因子42(Cdc42)是Rho GTP酶家族成员,在调节树突棘可塑性中起重要作用。Cdc42在GDP结合的非活性状态和GTP结合的活性状态之间循环,而只有活性状态的Cdc42才能与下游效应分子相互作用。例如,抑制Cdc42-p21激活激酶(PAK)通路损害海马树突结构和功能可塑性。异常的Cdc42信号与精神疾病和神经退行性疾病相关,在PD患者中发现Cdc42基因表达下调,但作用机制至今仍不清楚
       2022年4月12日,南方医科大学基础医学院张璐、张琳教授与实验动物管理中心刘怒云教授合作在《Aging Cell》发表研究论文,证明D2R阳性神经元的Cdc42信号可调节PD样行为。在该研究中,作者发现PD小鼠尾壳核(CPu)中的Cdc42信号显著降低。此外,CPu中过表达组成性活性Cdc42逆转了PD小鼠的树突棘异常并改善了行为缺陷。D2R条件性敲除诱导的iMSNs树突棘丢失、运动协调和认知的缺陷可被CPu中组成性活性Cdc42的过度表达所逆转。CPu中D2R阳性神经元条件性敲除Cdc42足以诱导类似于在PD小鼠中观察到的树突棘和行为缺陷。总的来说,上述结果表明D2R调节的Cdc42信号受损在PD的树突棘丢失和行为缺陷中起着重要作用。



结果
01
Cdc42活性降低导致树突棘发生障碍和诱导PD样行为
       为了研究Cdc42是否参与PD小鼠的病理生理学过程,研究人员在注射1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)后,检测CPu脑区Cdc42的表达变化,发现Cdc42的总蛋白水平无明显变化,但是活性状态的Cdc42表达明显降低,且Cdc42下游信号分子神经系统特异的Wiskott-Aldrich 症候蛋白(N-WASP)、PAK、Cofilin(丝切蛋白)的磷酸化水平也显著降低,提示PD小鼠CPu脑区Cdc42信号通路出现功能障碍。
图1. PD小鼠CPu脑区Cdc42信号水平降低


       随后将Cdc42的活性病毒Cdc42-ca和Cdc42的失活病毒Cdc42-dn分别注射到CPu脑区,发现Cdc42-ca能显著增加Cdc42的下游信号,并促进树突棘的密度。而Cdc42-dn显著抑制Cdc42的下游信号,并降低树突棘的密度。
图2. Cdc42调节CPu脑区的树突棘发生


       那么活性状态的Cdc42是否能改善PD小鼠的相关行为学呢?在PD小鼠CPu脑区注射Cdc42-ca进行运动功能、认知功能和情绪行为的检测,行为学实验发现Cdc42-ca能明显改善PD小鼠的运动障碍和认知缺陷,但不影响PD小鼠的情绪行为。


02
D2R阳性神经元的Cdc42活性调节树突棘发生和PD样行为
       CPu主要的神经元类型是D1R和D2R阳性神经元,因此研究人员关注是何种类型神经元的Cdc42的活性降低介导PD样行为。发现在PD小鼠中特异性敲除CPu的D2R后会导致Cdc42的活性明显降低,而在PD小鼠中特异性敲除D1R后不会显著改变Cdc42的活性。
       既然敲除D2R会导致Cdc42的活性降低,那么在D2R阳性神经元增加Cdc42的活性是否会改善树突棘发生呢?进一步研究发现敲除D2R后导致神经元的树突棘密度明显降低,而在D2R阳性神经元中增加Cdc42的活性则可以增加D2R阳性神经元的树突棘密度。
图3. D2R阳性神经元增加Cdc42活性促进树突棘发生


       最后研究人员关注在D2R阳性神经元增加Cdc42活性是否会改善PD小鼠的行为学。行为学实验发现敲除D2R能诱导小鼠出现PD样行为,而在D2R阳性神经元中增加Cdc42的活性则可以改善PD小鼠的运动障碍和认知功能。

图4. D2R阳性神经元增加Cdc42活性改善PD样行为


结论
       本文作者运用多种转基因鼠,通过病毒操纵基因表达、药理学手段、树突棘重构和行为学检测,发现增强PD小鼠的CPu脑区D2R阳性神经元的Cdc42信号,可改善PD小鼠的行为学和相关的疾病表型,为治疗PD相关的运动和认知功能障碍提供了一个潜在的治疗靶点。


文中使用的我司产品,列表如下:

更多产品请联系我们!


帕金森氏病动物模型及药效评价(更多服务及详情请咨询我们)!
       随着全球人口老龄化程度的加剧,与之相关的疾病负担正在日益受到社会的重视,其中神经退行性疾病是备受关注的重点之一。帕金森氏病是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见的神经退行性疾病。枢密科技可为您提供包含帕金森氏病模型在内多种定制大小鼠模型及表型分析服务。



认知功能检测:                               运动功能检查:

免疫组化检测:GFAP、TH、ChAT、c-fos等





扫码下载原文



我司重磅推出环路示踪,光遗传,钙记录,膜片钳,电生理等动物实验服务!



公司相关业务:
神经环路示踪病毒载体、基因编辑(敲入、敲除、点突变、敲低)、基因过表达/干扰服务、行为学小鼠模型构建、干细胞诱导分化、整包服务等。
武汉枢密脑科学技术有限公司 商家主页

地 址: 武汉市东湖高新技术开发区光谷七路128号 中科开物产业园枢密脑科学技术有限公司

联系人: 何晓斌

电 话: 18140661572

传 真: 027-65023363

Email:marketing@brainvta.com

相关咨询
ADVERTISEMENT